Tim sa Arizona State University otkrio je da je molekularni sistem PrrAB esencijalan za preživljavanje bakterije Mycobacterium tuberculosis. Represija PrrAB pomoću CRISPRi dovodi do gotovo 100‑strukog smanjenja broja bakterija u kulturama. Eksperimentalni spoj DAT‑48 deluje unutar iste putanje i pojačava dejstvo poznatih respiratornih inhibitora poput bedaquiline i telacebec. Dosadašnji rezultati su u vitro; neophodne su dalje in vivo studije i klinička ispitivanja.
Otkrivena „Ahilova Peta" Tuberkuloze: PrrAB — Novi Cilj Koji Može Ugasiti Bakteriju
Otkrivanje PrrAB: moguće novo oružje protiv tuberkuloze
Tim istraživača sa Arizona State University (ASU), predvođen mikrobiologom Shelley Haydel, identifikovao je molekularni sistem PrrAB kao ključan za preživljavanje bakterije Mycobacterium tuberculosis. Ovaj sistem reguliše respiratorni metabolizam bakterije — praktično deluje kao „srce i pluća“ mikroba: kada se on ugasi, bakterija ne može da opstane.
U laboratorijskim (in vitro) eksperimentima istraživači su primenili CRISPR interference (CRISPRi) da priguše aktivnost gena koji čine PrrAB. Represija PrrAB dovela je do snažnog pada broja bakterija — gotovo 100‑struko smanjenje u kulturama, što ukazuje na esencijalnost ovog sistema za život tuberkulozne bakterije.
Hemijska i kombinovana terapija
Osim genetskog pristupa, naučnici su ispitivali i eksperimentalni spoj diarylthiazole‑48 (DAT‑48), za koji su utvrdili da deluje putem iste PrrAB‑regulisane putanje. DAT‑48 je inhibirao aktivnost PrrAB i pokazao značajnu antibakterijsku aktivnost u vitro. Kada su kombinovali DAT‑48 sa CRISPRi‑jem koji prigušuje PrrAB, učinak je bio još izraženiji — isključivanje PrrAB čini bakteriju osetljivijom na DAT‑48.
Istraživanje takođe pokazuje sinergiju DAT‑48 sa nekim poznatim inhibitorima respiracije, poput bedaquiline i telacebec, što sugeriše da je osetljivost bakterije na DAT‑48 povezana sa načinom na koji PrrAB kontroliše respiratorne puteve.
„Esencijalnost PrrAB dvosistemskog kompleta (TCS) u Mycobacterium tuberculosis pozicionira ga kao obećavajući terapijski cilj,“ navode autori u članku objavljenom u časopisu ACS Infectious Diseases.
Ograničenja i naredni koraci
Važno je naglasiti da su dosadašnji rezultati ostvareni u vitro. DAT‑48 i pristupi zasnovani na prigušivanju PrrAB još nisu testirani na životinjama ni na ljudima. Potrebne su dalje studije in vivo, toksikološke analize i klinička ispitivanja kako bi se procenila bezbednost i efikasnost u stvarnim uslovima zaraze.
Ukratko, otkriće PrrAB kao centralnog regulatora respiracije tuberkulozne bakterije otvara novi, ciljano usmeren pravac za razvoj lekova. Ako se predklinički i klinički testovi pokažu uspešnim, terapije usmerene protiv PrrAB mogle bi značajno promeniti borbu protiv tuberkuloze.
Pomozite nam da budemo bolji.
