Tim naučnika predvođen Donate Weghorn je otkrio da su početne tačke transkripcije posebno sklone trajnim mutacijama zbog učestalog razmotavanja DNK tokom transkripcije. Analiza je obuhvatila ERV iz ~15.000 gena kod > 220.000 ljudi, 10 trio-studija i 11 studija mozačnih mutacija. Žarište je vidljivo u naslednim i mozačnim mutacijama, ali je izostajalo iz standardnih DNM analiza zbog filtriranja mozačnih promena. Nalaz može poboljšati razumevanje i dijagnostiku retkih genetskih poremećaja.
Otkriveno novo žarište mutacija u genomu: početne tačke transkripcije pod posebnom pretnjom
Naučni tim je otkrio da su početne tačke transkripcije — mesta gde RNA polimeraza "otvara" DNK da bi je prepisala — znatno podložnije oštećenjima koja ponekad ostaju kao trajne mutacije. Ovaj nalaz objašnjava važan izvor promena u genomu koje mogu doprineti naslednim genetskim poremećajima.
Ključna zapažanja:
Istraživači su upoređivali tri velike vrste podataka: nasledne veoma retke varijante (ERV) iz gotovo 15.000 gena kod više od 220.000 ljudi, podatke iz 10 trio-studija (otac-majka-dete) za identifikaciju de novo mutacija (DNM) i rezultate iz 11 ranije objavljenih studija o mozačnim mutacijama. U ERV skupu podataka i u mozačnim mutacijama jasno se pojavljuje žarište mutacija oko početnih tačaka transkripcije, dok je to žarište bilo odsutno u standardnim DNM analizama zbog automatskog filtriranja mozačnih promena.
Šta su početne tačke transkripcije i zašto su važne
Početna tačka transkripcije (transcription start site, TSS) je mesto gde se započinje proces transkripcije — prepisivanja DNK u RNA. To je aktivna i dinamična regija: RNA polimeraza se vezuje, često pravi kratke pauze i kratkoročno razmotava dvojnu spiralu DNK. Zbog čestih otvaranja i ponovnog zatvaranja, te regije su izložene većem riziku od oštećenja i nepravilnih popravki koje ostavljaju trajne mutacije.
Kako su istraživači došli do otkrića
Tim pod vođstvom genetičarke Donate Weghorn koristio je velika genomska skladišta podataka da prati ekstremno retke nasledne varijante (ERV) i uporedio ih sa de novo mutacijama i mozačnim mutacijama. Dok su ERV podaci i mozačne mutacije pokazali jasno klasterisanje oko TSS, DNM analize nisu jer većina standardnih DNM pipeline-ova automatski uklanja signal koji potiče iz mozačnih promena.
"Postoji slepa tačka u ovim studijama," upozorava Weghorn, dodajući da se mozačne mutacije često tretiraju kao šum i odbacuju.
Istraživači predlažu nekoliko pristupa za otklanjanje te pristrasnosti: analizu obrazaca ko-pojave mutacija da se identifikuju mozačne promene i ponovni pregled ranije odbacenih mutacija u blizini početaka transkripcije gena koje su najviše pogođene.
Implikacije nalaza
Ovo otkriće pruža bolji uvid u to gde i zašto nastaju mutacije u ljudskom genomu. Bolje razumevanje osetljivih regiona kao što su TSS može unaprediti modele za proučavanje retkih genetskih bolesti, poboljšati interpretaciju rezultata sekvenciranja i pomoći pri identifikaciji mutacija koje imaju klinički značaj.
Studija je objavljena u časopisu Nature Communications. Nalaz ne umanjuje ulogu drugih mehanizama koji dovode do mutacija, već ističe dodatnu i ranjivu kategoriju regiona u genomu koja dosad nije bila dovoljno uočena u standardnim analizama de novo mutacija.
Pomozite nam da budemo bolji.
