U studiji objavljenoj u eLife, istraživači sa Stanforda i Weizmann Instituta koristili su hibridne ćelije nastale spajanjem ljudskih i šimpanzinih matičnih ćelija kako bi razdvojili cis i trans uticaje na metilaciju DNK. Otkrili su da lokalne cis-mutacije, posebno one koje stvaraju ili brišu CpG lokuse, dominiraju razlikama u metilaciji između ljudi i šimpanzi. Te mutacije menjaju i okolne CpG pozicije do ~50 baza i povezane su sa ljudskim osobinama kao što su kognicija, razvoj lica i osetljivost na hepatitis C.
Otkriven DNK „prekidač“ koji nas je učinio ljudima — CpG mutacije oblikuju epigenetske razlike
Scientists Found a DNA ‘Switch’ That Made Us HumanYana Iskayeva - Getty Images
Ljudi su genetski veoma bliski šimpanzama i bonobima, ali male promene u regulaciji gena mogu dati velike razlike u osobinama. Nova studija istraživača sa Stanford University i Weizmann Institute of Science otkriva kako lokalne DNK mutacije utiču na metilaciju i time doprinose ljudski specifičnim osobinama.
Šta je metilacija i zašto je važna?
Metilacija DNK je hemijska modifikacija u kojoj se metil-grupe vezuju za određene pozicije u DNK i tako uključuju ili isključuju gene — proces koji direktno utiče na proizvodnju proteina. Institucija National Human Genome Research Institute opisuje metilaciju kao mehanizam koji reguliše ekspresiju gena dodavanjem metil-grupa na određene nukleotide.
Kako su istraživači razdvojili uzrok od posledice?
Da bi razlikovali cis-efekte (lokalne sekvence koje utiču na iste molekule DNK) od trans-efekata (difuzni faktori iz ćelijskog okruženja), naučnici su napravili neobičan eksperiment: spojili su ljudske i šimpanzine matične ćelije i iz njih razvili hibridne neurone, jetrena i mišićna tkiva. Pošto obe vrste hibridnih hromozoma žive u istom ćelijskom okruženju, moguće je jasno razdvojiti lokalne (cis) od sistemskih (trans) efekata na metilaciju.
Ključni nalaz: CpG mutacije kao „prekidači“
Analize su pokazale da cis-regulatorne promene dominiraju razlikama u metilaciji između ljudske i šimpanzine linije. Poseban fokus bio je na mutacijama jedne baze koje stvaraju ili uništavaju tzv. CpG lokuse — parove nukleotida gde citosin sledi gvanin i koji su glavne mete metilacije. Kada CpG mesto nestane, gubi se i mesto za metilaciju; kada novo CpG nastane, pojavljuje se novo mesto za epigenetsko označavanje.
Važno je da ove promene deluju šire od jedne baze: mutacija na CpG mestu menja obrasce metilacije i na okolnim CpG pozicijama, u radijusu do oko 50 baza, stvarajući lokalne „kaskade“ promena u epigenetskom pejzažu.
Biološke posledice
Tokom evolucije, takve lokalne promene akumulirale su se i dovele do prepoznatljivih razlika u metilaciji između ljudi i šimpanzi. Istraživanje povezuje te epigenetske razlike sa nizom osobina tipičnih za ljudsku liniju: geni povezani sa kognicijom i sinaptičkom plastičnošću u mozgu, obrasci usporenog rasta tokom razvoja, kraniofacijalne i dentalne osobine, pa čak i promenjena osetljivost na infekciju hepatitisom C.
Autori zaključuju da njihovi rezultati „pružaju okvir za razumevanje kako divergencija u metilaciji DNK doprinosi ljudskim osobinama“ i da cis-regulatorni faktori direktno povezuju varijacije u genomu sa epigenetskom divergencijom.
Ova studija otvara novi uvid u to kako su sitne sekvencne promene mogle da pokrenu velike promene u razvoju i funkciji koje nas čine jedinstvenim kao vrstu.
Pomozite nam da budemo bolji.
