Nova studija pokazuje da molekularni „lepak” koji spaja BCL6 sa lizinskim acetiltransferazama pokreće hemijsko označavanje proteina i DNK, vraća apoptozu i dovodi do nestanka agresivnih limfomskih tumora kod miševa za 11 dana. U testovima nije zabeležena očigledna toksičnost, ali su potrebna dodatna istraživanja pre prelaska na klinička ispitivanja. Metoda otvara perspektive za ciljanje teško lekovnih proteinskih faktora u raku i potencijalno u autoimunim bolestima.
Molekularni „Lepak” Reprogramira BCL6 i Uklanja Agresivni Limfom Za 11 Dana (u Miševa)
A new molecular glue reprograms the lymphoma protein BCL6 to switch cancer-cell death back on, clearing aggressive tumors in mice in just 11 days.Variant of Image from Charles River Laboratories
Novi molekularni „lepak” uspešno je preusmerio proteinski faktor BCL6 i ponovo aktivirao apoptozu u ćelijama agresivnog difuznog velikog B-ćelijskog limfoma, navodi studija objavljena u časopisu Cell. U eksperimentima na miševima, dvaput dnevna primena dovela je do potpunog nestanka tumora za 11 dana, bez očigledne toksičnosti.
Kako lek deluje
Molekularni lepak je mala hemijska jedinica sa dve „glave”: jedna strana specifično vezuje ciljnu onkoprotein BCL6, dok druga privlači par enzima poznatih kao lizinske acetiltransferaze (KAT). Lek prisiljava ta dva proteina da stupe u blizak kontakt, što dovodi do hemijskog označavanja BCL6 i okolne DNK.
Kada su BCL6 i KAT enzimi spojeni u kompleks, to slabi sposobnost BCL6 da utišava gene koji pokreću zaustavljanje rasta i ćelijsku smrt. Dodatno označavanje može usmeriti protein ka razgradnji u proteasomu — ćelijskoj strukturi koja razgrađuje označene proteine. Kao posledica, prikriveni program ćelijskog samouništenja (apoptoza) se ponovo aktivira i ćelija tumora umire.
Zašto je pristup značajan
Za razliku od enzima, mnogi proteinski faktori koji pokreću kancer nemaju očigledna aktivna mesta za klasične lekove. Ovaj pristup ne zahteva blokiranje aktivnog mesta: umesto toga „preprogramira” ciljnu molekulu prisiljavajući je da se susretne sa partnerom koji menja njegovu funkciju ili je označava za razgradnju. To znatno širi spektar mogućih ciljeva u terapiji raka.
Bezbednost i ograničenja
U dosadašnjim ispitivanjima na miševima nisu uočeni jasni znaci toksičnosti niti dramatični upalni odgovori koji ponekad prate masovnu smrt ćelija tumora. Ipak, lek je uklonio i klastere brzo delećih imunih ćelija u limfnim čvorovima — strukture koje su važne za odgovor na nove infekcije i vakcine. Upravo zbog toga će praćenje imunog odgovora i moguće posledice za zaštitu od infekcija biti važan deo daljih studija.
Ključna ograničenja su da je tretman testiran samo kod miševa i da su potrebne dodatne hemijske optimizacije, testiranja na drugim životinjskim vrstama i klinička ispitivanja na ljudima pre nego što se može proceniti efikasnost i sigurnost kod pacijenata. Put do odobrenja je dug i nepredvidiv.
Mogućnosti za budućnost
Istraživači smatraju da isti princip — prisilno uparivanje dveju proteina molekulom — može biti primenjen i na druge „nedodirljive” proteinske ciljeve kod različitih karcinoma, a moguće je i da se ova strategija iskoristi za suzbijanje patoloških klastera imunih ćelija u određenim autoimunim bolestima poput reumatoidnog artritisa ili mijastenije gravis.
Zaključak: Studija predstavlja snažan dokaz principa da mala molekula može prisiliti dva nepovezana proteina da deluju zajedno i na taj način ponovo uključe ćelijsku smrt u tumorima. Ipak, potvrda bezbednosti i efikasnosti kod ljudi ostaje otvoreno pitanje.
Pomozite nam da budemo bolji.
