Sažetak: Istraživači su kombinacijom inhibitora LOX-a i već odobrenog leka leflunomida (DHODH inhibitor) uspeli da u prekliničkim modelima nateraju ćelije triple-negativnog raka dojke na ferroptozu. Ta kombinacija je značajno usporila rast tumora, pokazala manju sistemsku toksičnost i mogla bi, nakon kliničkih ispitivanja, postati alternativa hemoterapiji. Tumori sa visokim nivoima LOX i DHODH mogli bi poslužiti kao biomarkeri za odabir pacijenata.
Nova ranjivost kod agresivnog triple-negativnog raka dojke otvara put ka novim terapijama
Stock image of an illustration concept of breast cancer.
Istraživači iz MUSC Hollings Cancer Center otkrili su potencijalnu ranjivost u jednom od najsmrtonosnijih tipova raka dojke — triple-negativnom raku dojke (TNBC) — koja bi mogla omogućiti efikasnije i manje toksične terapijske pristupe.
Triple-negativni rak dojke (TNBC) karakteriše odsustvo receptora za estrogen i progesteron i nedovoljna ekspresija HER2 proteina, zbog čega su hormonske terapije i HER2-ciljani lekovi neefikasni. Zbog toga TNBC često raste agresivnije i ima ograničene mogućnosti lečenja.
Tim predvođen Ozgurom Sahinom razvio je eksperimentalni LOX inhibitor koji remeti procese od kojih TNBC ćelije zavise za rast i opstanak. Nakon što su time “stvorili” ranjivost u tumorima, istraživači su dodatno blokirali rezervni odbrambeni enzim DHODH primenom leflunomida — leka koji je već odobren od strane FDA za lečenje nekih oblika artritisa.
Kako deluje kombinacija
Kombinacija inhibitora LOX-a i DHODH dovela je do indukcije ferroptoze — oblika ćelijske smrti koji nastaje usled oksidativnog oštećenja lipidnih membrana. Tumorske ćelije obično koriste više zaštitnih mehanizama protiv ferroptoze, ali istovremeno blokiranje LOX i DHODH ostavilo ih je izloženim ovoj vrsti smrti.
„Pristup nudi bezbedan način da se ciljanjem prvo stvori slabost u tumorskim ćelijama, a zatim se ta slabost iskoristi kako bi se zatvorio put koji ćelije koriste za preživljavanje,“ izjavio je Ozgur Sahin.
U laboratorijskim i prekliničkim modelima, uključujući modele dobijene iz uzoraka pacijenata čiji su tumori postali rezistentni na hemoterapiju, kombinacija LOX inhibitora i leflunomida značajno je zaustavila napredovanje tumora — i to bez primene hemoterapije. Terapija je pokazala i manju sistemsku toksičnost (bez značajnog gubitka težine ili znaka oštećenja jetre i bubrega) u poređenju sa kombinacijom LOX inhibitora i standardne hemoterapije.
Mogući biomarkeri i budući koraci
Analiza tumorskih uzoraka pokazala je da pacijenti čiji tumori imaju visoke nivoe LOX-a i DHODH-a imaju lošiju prognozu. To sugeriše da bi ovi proteini mogli poslužiti kao biomarkeri za identifikovanje pacijenata koji bi najviše imali koristi od ovog pristupa.
Ipak, autori naglašavaju da su rezultati još uvek preklinički i da strategija nije spremna za rutinsku primenu kod ljudi. S obzirom na to da je leflunomid već odobren lek, to bi moglo olakšati i ubrzati prelazak ka kliničkim ispitivanjima.
Studija: Saatci O, Ulukan B, Cetin M i saradnici. "Lysyl oxidase inhibition disrupts mitochondrial homeostasis to create vulnerability to ferroptosis in TNBC", Cell Reports Medicine, 2026. DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.103015.
Pomozite nam da budemo bolji.
