Jednokratna CRISPR terapija smanjuje LDL i trigliceride — obećavajući rezultati male studije

Može li jednokratna genska terapija trajno sniziti holesterol?

Smanjenje holesterola predstavlja jedan od najučinkovitijih načina za smanjenje rizika od srčanih bolesti. Nova, mala faza 1 studija Klinike Klejvlend ispituje da li jednokratna genska terapija zasnovana na CRISPR tehnologiji može dugoročno sniziti LDL („loši" holesterol) i trigliceride.

Šta je urađeno u studiji?

U ranoj studiji učestvovalo je 15 pacijenata koji su imali povišen holesterol, povišene trigliceride ili oboje uprkos terapiji, uključujući statine. Svim pacijentima je jednom data infuzija CRISPR-terapije koju je razvila kompanija CRISPR Therapeutics; učesnici su primili različite doze jer je cilj faze 1 bio pre svega procena bezbednosti i ukazivanje na moguću efikasnost.

Kod pacijenata koji su primili najveću dozu zabeležen je prosečan pad LDL za oko 50% i pad triglicerida za oko 55% u odnosu na početne vrednosti nakon šest meseci.

Kako terapija funkcioniše?

Terapija cilja gen ANGPTL3. Postoje prirodne mutacije u ovom genu koje su povezane sa niskim nivoima lipida i manjim rizikom od srčanih bolesti. Korišćenjem CRISPR-a istraživači ciljano onemogućavaju funkciju gena u ćelijama jetre — gde se proizvodi veliki deo lipida — što dovodi do smanjenja proizvodnje ANGPTL3 proteina i posledično nižih nivoa LDL-a i triglicerida.

Infuzija sadrži genetski “paket” zapakovan u lipidnu česticu koja cilja jetru i molekularne „makaze" koje prave izmenu u ciljnom genu. Istraživači su merenjem nivoa proteina u krvi potvrdili smanjenje ANGPTL3 u dozno zavisnom odnosu.

Prednosti i rizici

Potencijalne prednosti ove jedne primene u odnosu na postojeće opcije su jasne: za razliku od statina koji se uglavnom uzimaju svakodnevno i lekova za PCSK9 koji zahtevaju redovne injekcije, genska terapija može ponuditi trajni efekat. ANGPTL3 istovremeno utiče na LDL i trigliceride, što je prednost u odnosu na neke postojeće pristupe koji ciljaju pretežno samo holesterol.

Ipak, postoji i rizik. Raniji pokušaji CRISPR terapija u drugim indikacijama naišli su na ozbiljne neželjene efekte — na primer, Intellia je prekinula ispitivanje zbog teške toksičnosti jetre kod učesnika. U ovome ispitivanju jedan učesnik je preminuo šest meseci nakon primene, ali istraživači navode da nije verovatno da je smrt povezana s terapijom; i dalje je neophodna opreznost i detaljno praćenje.

Životinjski podaci od CRISPR Therapeutics pokazuju da su majmuni zadržali niske vrednosti lipida dve godine, dok humanih podaci za sada pokazuju održavanje efekta do šest meseci. FDA preporučuje dugoročno praćenje (do 15 godina) za terapije genske izmene.

Šta dalje?

Kompanija i istraživači planiraju veće studije koje će prvo obuhvatiti pacijente koji nisu odgovorili na postojeće terapije, a kasnije i one sa povećanim rizikom kako bi se istražila preventiva primena. Ako veće, kontrolisane i dugoročno praćene studije potvrde efikasnost i bezbednost, ova terapija bi mogla postati nova opcija za ljude sa visokim rizikom od srčanih oboljenja.

"Ovo je prvi put da je gen povezan sa metabolizmom holesterola ciljano izmenjen i rezultati su veoma ohrabrujući," kaže dr Steven Nissen.

Zaključak: Rezultati su obećavajući, ali su zasnovani na malom uzorku i kratkom praćenju. Potrebne su veće i duže studije da bi se ocenili trajni efekti i bezbednost.