SynTrogo je eksperimentalni sistem kojim astrociti, putem inženjerski parovanih molekula, selektivno uklanjaju deo sinapsi u ciljanim moždanim kolima. U miševima je to dovelo do ~27% pada gustine ekscitatornih sinapsi u hipokampusu, dok su preostale veze postale jače i plastičnije, uz pojačano LTP i poboljšano pamćenje. Metoda je prostorno selektivna i samoregulirajuća, ali je trenutno istraživačka i zahteva dodatna ispitivanja u realnom vremenu i različitim mrežama.
SynTrogo: Korejski alat koji selektivno smanjuje sinapse — paradoksalno poboljšava pamćenje
New SynTrogo tool cut synapses in mouse memory circuits, yet strengthened remaining connections and improved recall. (CREDIT: Wikimedia / CC BY-SA 4.0)
Tim istraživača iz Južne Koreje razvio je eksperimentalni alat nazvan SynTrogo koji omogućava astrocitima da selektivno uklone deo sinaptičkih veza u ciljanim moždanim kolima, bez neposredne izmene električne aktivnosti neurona. U eksperimentima na miševima, metoda je smanjila gustinu ekscitatornih sinapsi u hipokampalnoj CA3–CA1 putanji za ~27%, dok su preostale veze postale jače, plastičnije i bolje podržavale pamćenje.
Schematic illustration of ligand (L) and receptor (R) constructs inducing SynTrogo (SynT) via ligand–receptor interactions. (CREDIT: Nature Communications)
Kako SynTrogo funkcioniše
SynTrogo koristi "brava i ključ" pristup: ciljani neuroni su genetski modifikovani da na površini izraze molekulski ligand, a susedni astrociti da nose odgovarajući receptor. Kada dođe do kontakta, astrociti preuzimaju deo neuronske membrane i okolnog materijala u procesu sličnom trogocitozi (ćelijsko „grickanje“). Transfer ide jednosmerno i zavisi od jakog vezivanja inženjerskih proteina, a čini se i samoregulirajućim — nakon internozacije dostupnih molekula ima manje, što ograničava dalji učinak i smanjuje rizik od široke ćelijske štete.
Synaptophysin (SYP)-TagBFP or g TagBFP with receptor-expressing astrocytes under SynTrogo conditions. (CREDIT: Nature Communications)
Rezultati u miševima
Ispitivanja su fokusirana na dobro proučenu hipokampalnu CA3–CA1 putanju, važnu za učenje i pamćenje. Tri nedelje nakon uvođenja sistema, gustina ekscitatornih sinapsi je bila značajno niža u ciljanoj regiji, dok su inhibicorne sinapse i susedne aksonalne niti bez liganda ostale nepromenjene. Nije zabeležen širi gubitak aksona ili smrt neurona, niti je primećena značajna reaktivacija astrocita ili mikroglije u uslovima opisanima u radu.
Ultrastructural features of neuron-astrocyte contact regions under SynTrogo. (CREDIT: Nature Communications)
Strukturne i funkcionalne promene
Snežna analiza pokazuje da su preostale sinapse pretrpele značajne adaptacije: presinaptički buntovi su se uvećali, sadržavali su više sinaptičkih vezikula (uključujući više dokovanih vezikula), a mitohondrijalni volumen u buntovima se povećao. Postsinaptički elementi — dendritni šiljci i postsinaptička gustoća — takođe su porasli, uz veći udeo šiljaka sa spine apparatusom. Elektrofiziološki zapisi su pokazali pad frekvencije mini-eksitatornih struja (konzistentan sa manjim brojem sinapsi), ali rast spontane ekscitacije, veći spremni za oslobađanje fond vezikula i pojačano dugotrajno potenciranje (LTP).
Serial EM images showing phagolysosome-like structures near SynTrogo-associated membrane configurations. (CREDIT: Nature Communications)
Ponašanje i biološki značaj
U testovima kontekstualnog učenja zastrašivanjem, miševi sa SynTrogo-modifikacijom hipokampusa pokazali su jače pamćenje u poređenju sa kontrolama, posebno pri slabijim stimulansima — u nekim uslovima modifikovani miševi su pokazali postojanije opoziv/strah. Ipak, sposobnost gašenja memorije (extinction) ostala je očuvana, a istraživači nisu registrovali bitne promene u lokomociji, anksioznosti ili radnom pamćenju.
Ograničenja i otvorena pitanja
Autori ističu nekoliko važnih ograničenja: fiksno moždano tkivo ne može prikazati tačan tok internozacije u realnom vremenu, pa smanjenje sinapsi može uključivati više mehanizama (lokalno "grickanje" i/ili smanjeno formiranje novih sinapsi usled intenzivnijeg kontakta astrocita i aksona). Efekti su zavisni od konteksta i jačine ponašajnog testa, pa redukcija sinapsi nije univerzalno korisna za sve krugove ili situacije.
Zaključak i perspektiva
SynTrogo je zasad istraživački alat, ne terapija. Ipak, otvara novu paradigmu — uređivanje konektoma — kojom se fizička arhitektura neuronskih kola može selektivno menjati radi proučavanja kako broj i organizacija sinapsi utiču na funkciju. Dalja istraživanja su potrebna: snimanja u realnom vremenu u živim mozgovima, testiranja u drugim kolima i procena bezbednosti pre bilo kakvog translacionog koraka. Rad je objavljen u Nature Communications.
„Selektivno smanjenje dela sinapsi može paradoksalno dovesti do jačanja i adaptivnog preuređenja preostalih veza“, rekao je jedan od autora.
Pomozite nam da budemo bolji.
