Međunarodni tim je otkrio jedinstven Z-oblik Aβ filamenta povezan sa Flemish (A21G) APP mutacijom, viđen samo u dve porodice i dvoje pojedinaca. Cryo-EM analiza pokazuje da Z-fold izlaže reziduo F20 (fenilalanin), što objašnjava zašto se talozi gomilaju oko krvnih sudova i izazivaju cerebralnu amiloidnu angiopatiju (CAA) i smrtonosna krvarenja. Mutacija uklanja metilnu grupu na poziciji 21, što podstiče formiranje vaskularno tropnog folda. Nalaz otvara puteve za razvoj ciljnih terapija i dalja ispitivanja mehanizama bolesti.
Otkriven Z-Oblik Amiloida Koji Objašnjava Smrtonosni Flemish Tip Alchajmerove Bolesti
(Yana Iskayeva/Moment/Getty Images)
Alchajmerova bolest je složen poremećaj sa mnogo varijanti, a jedna naročito retka i agresivna forma povezana je sa tzv. Flemish mutacijom u genu koji kodira amiloid-beta prekursor protein (APP). Ova mutacija je zabeležena samo u dve porodice i još dvoje pojedinaca, a dovodi do značajnog nakupljanja Aβ proteina u i oko krvnih sudova mozga.
Depoziti Aβ oko krvnih sudova uzrokuju cerebralnu amiloidnu angiopatiju (CAA), stanje povezano sa ponovljenim krvarenjem u mozgu i pretežno smrtnim ishodom krajem pete decenije života.
The researchers started with brain samples from two Alzheimer's patients, with amyloid-beta filaments marked with arrows. (Khaki et al.,Nat. Struct. Mol. Biol., 2026)
Međunarodni tim istraživača objavio je u časopisu Nature Structural & Molecular Biology rezultate koji otkrivaju jedinstvenu strukturnu konformaciju Aβ filamenta kod ove varijante bolesti. Istraživači su analizirali postmortem uzorke moždanog tkiva od dve osobe – po jedne iz svake od dve poznate Flemish porodice.
Upotrebom kriogene elektronske mikroskopije (cryo-EM), koja omogućava rezoluciju blizu atoma, tim je identifikovao neviđeni Z-oblik Aβ filamenata. Ovaj Z-fold izlaže aminokiselinu reziduo F20 (fenilalanin), što po mišljenju autora olakšava interakciju filamenta sa komponentama zidova krvnih sudova i objašnjava vaskularnu tropnost taloga.
The unique way the protein folds affects the filaments it creates. (Khaki et al.,Nat. Struct. Mol. Biol., 2026)
Strukturna analiza ukazuje da je ključna hemijska promena prouzrokovana Flemish mutacijom A21G: alanin (A) u poziciji 21 menja se u glicin (G), čime se uklanja jedna metilna grupa sa bočnog lanca. Taj gubitak metilne grupe deluje kao pokretač koji favorizuje formiranje opisanog Z-folda.
"Naši rezultati otkrivaju kako gubitak metilne grupe na reziduu 21 daje Aβ fold sa vaskularnom tropizmom i pružaju strukturni uvid u mehanizme Flemish-tip progresivne demencije i cerebralnog krvarenja," navode autori.
Prethodna istraživanja su pokazala da Aβ oblici nastali ovom mutacijom imaju manju sklonost ka agregaciji u vitro, ali kada se talože, stvaraju izuzetno velike i stabilne jezgre plakova koje su jednako neurotoksične kao i agregati divljeg tipa Aβ. To može objasniti zašto, uprkos slabijem sklonosti ka formiranju nakupina u laboratorijskim uslovima, ova varijanta izaziva teška i brza vaskularna oštećenja u organizmu.
Subscribe to ScienceAlert's free fact-checked newsletter
Otkriće ima širi značaj: razumevanje kako razne strukturne forme Aβ utiču na lokaciju, širenje i toksičnost agregata ključno je za razvoj ciljanih terapija koje bi se primenjivale na specifične podtipove Alchajmerove bolesti.
Autori predlažu dalje studije koje bi ispitale da li ovaj Flemish fold menja sejanje, propagaciju ili neurotoksičnost u ćelijskim i životinjskim modelima, i da li postoje slični strukturni principi u drugim naslednim ili sporadičnim formama bolesti. Studija je objavljena 2026. godine u Nature Structural & Molecular Biology.
Pomozite nam da budemo bolji.
