Odobrenje Rasonque-a otvorilo je put za novu generaciju KRAS lekova koji ciljaju specifične mutacije kao što su G12D i G12C. Zoldonrasib (Revolution) pokazuje visoke stope odgovora u ranim studijama za NSCLC i pankreas, setidegrasib (Astellas) koristi degradaciju proteina za eliminaciju mutanta, dok je divarasib (Genentech) u fazi 3 nadmašio prve generacije G12C inhibitora u prethodno lečenim pacijentima. Sledeće faze 3 testova odlučiće da li će ovi lekovi promeniti standard lečenja.
Tri KRAS Leka Koje Vredi Pratiti Dok Se Polje Širi
Revolution Medicines, Astellas and Genentech are advancing investigational drugs targeting KRAS mutations in pancreatic and lung cancers.
Odobrenje Rasonque-a ovog leta predstavlja važnu prekretnicu u lečenju pankreasnog karcinoma i otvara put za novu generaciju lekova koji ciljaju KRAS mutacije. Rezultati su pokazali da je moguće značajno poboljšati preživljavanje u tumorima sa RAS mutacijama, ali izazovi kao što su neželjeni efekti i otpornost na terapiju i dalje ostaju.
Mutacije u RAS genima nalaze se u približno 30% svih karcinoma. Pojedine mutacije – naročito KRAS G12D (češća u pankreasnom i kolorektalnom karcinomu) i KRAS G12C (prisutan u oko 14% slučajeva NSCLC) – postali su fokus nove talasne generacije terapija koje ciljaju specifične molekularne podtipove tumora.
Revolution Medicines — zoldonrasib
Revolution želi da nadogradi uspeh Rasonque-a investigacionim zoldonrasibom, koji je posebno usmeren na tumore sa KRAS G12D mutacijom. Kompanija ispituje lek kao monoterapiju i u kombinacijama (uključujući Rasonque) u nekoliko indikacija: pluća, pankreas i drugi solidni tumori.
Ključni podaci iz ranih faza: u fazi 1 kod NSCLC sa KRAS G12D (27 prethodno lečenih pacijenata) zabeleženo je smanjenje tumora kod 52% pacijenata, dok je procenjena stopa ukupnog preživljavanja na 12 meseci iznosila 73%. U fazi 1/2 za pankreasni karcinom, među prethodno nelečenim pacijentima, stope odgovora su bile 82% (u kombinaciji sa modificovanim FOLFIRINOX-om) i 61% (u kombinaciji sa gemcitabinom i nab-paklitakselom).
Ako se ovi rezultati potvrde u tekućim faza 3 studijama, zoldonrasib bi mogao da donese značajan napredak za pacijente sa KRAS G12D tumorima.
Astellas Pharma — setidegrasib
Astellas razvija setidegrasib, prvi u klasi koji cilja KRAS G12D primenom mehanizma degradacije proteina. Umesto da samo inhibira mutirani protein, lek aktivira ćelijski sistem razgradnje kako bi uklonio štetni protein.
Setidegrasib je u fazi 3 za pankreasni karcinom i za nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC). U fazi 1 pokazao je antitumorsku aktivnost uz nizak procenat prekida lečenja zbog neželjenih efekata. Na preporučenoj dozi procenjena jednogodišnja stopa preživljavanja među 45 prethodno lečenih pacijenata sa NSCLC iznosila je 59%. Među 21 prethodno lečenim pacijentom sa pankreasnim karcinomom registrovan je odgovor u 24% slučajeva, a medijana ukupnog preživljavanja bila je 10,3 meseca.
Genentech — divarasib
Genentechov divarasib je kandidat sledeće generacije za KRAS G12C. U fazi 3 koja je upoređivala divarasib sa odobrenim G12C inhibitorima (Lumakras, Krazati) kod prethodno lečenih pacijenata sa NSCLC, divarasib je ispunio primarne i ključne sekundarne ciljeve: poboljšao je kako progresiju bolesti bez pogoršanja (PFS), tako i ukupno preživljavanje (OS).
Ako se ovi podaci potvrde, divarasib bi mogao da postane novi standard nege za određeni podset pacijenata sa NSCLC. Lek je takođe u fazi 3 ispitivanja kao prva linija terapije i u adjuvantnom (postoperativnom) okruženju.
Šta ovo znači za pacijente i kliničku praksu
Napredak u razvoju mutaciono-specifičnih KRAS terapija donosi novu nadu za pacijente sa teškim tumorima, posebno pankreasnim i NSCLC podtipovima. Ipak, važno je pratiti:
Bezbednost i toksičnost: Neželjeni efekti poput osipa, dijareje i stomatitisa (poznato kod Rasonque-a) ostaju izazov.
Otpornost na lekove: Potreba za kombinovanim pristupima i za lekovima koji ciljaju drugačije mutacije ili mehanizme rezistencije.
U narednim godinama pristižu rezultati iz faza 3 koji će pokazati da li ovi kandidati zaista menjaju standard lečenja. Za srpsku publiku, ovi globalni tehnološki pomaci su relevantni jer utiču na dostupnost novih terapija i tok kliničkih studija kojima bi i pacijenti iz regiona mogli pristupiti.
Pomozite nam da budemo bolji.
