Nova studija timova sa Kyoto University i RIKEN otkriva da protein DHX29 prepoznaje mRNA bogatu neoptimalnim (sinonimnim) kodonima i regrutuje kompleks GIGYF2•4EHP da potisne njihov prevod i podstakne razgradnju. Istraživači su koristili CRISPR za identifikaciju faktora i cryo-EM za vizuelizaciju interakcije DHX29 sa 80S ribozomima. Otkriće pojašnjava kako izbor kodona utiče na ekspresiju gena i ima implikacije za diferencijaciju ćelija i istraživanje raka.
Skriveni sloj genetskog koda: kako DHX29 prepoznaje i uklanja mRNA sa neoptimalnim kodonima
A Hidden Layer in DNA Is Running the ShowCHRISTOPH BURGSTEDT/SCIENCE PHOTO LIBRARY - Getty Images
Evo šta ćete saznati čitajući ovu priču: nova studija otkriva kako ljudske ćelije razlikuju sinonimne kodone i kako protein DHX29 cilja mRNA bogatu neoptimalnim kodonima da bi regulisao ekspresiju gena.
Život na molekularnom nivou podrazumeva četiri nukleotida — adenin (A), citozin (C), gvanin (G) i timin (T) u DNK. Kada se genetska informacija prepiše u glasničku RNK (mRNA), timin se zamenjuje uracilom (U), pa se u mRNA kodoni čitaju kao trojke nukleotida A, C, G i U. Od 64 mogućih kodona, 61 kodira aminokiseline, dok tri (UAA, UAG, UGA) služe kao stop-kodoni koji označavaju kraj sinteze proteina.
Neki kodoni su sinonimni — više različitih kodona može označavati istu aminokiselinu — ali nisu uvek ekvivalentni u praksi: određeni sinonimni kodoni se ponašaju "optimalnije", odnosno podržavaju bržu i efikasniju translaciju i veću stabilnost mRNA. mRNA bogata neoptimalnim kodonima obično se prevodi sporije i može biti manje stabilna, ali ranije nije bilo jasno kako ćelija "čita" i odgovara na takva svojstva kodona.
CHRISTOPH BURGSTEDT/SCIENCE PHOTO LIBRARY - Getty Images
Šta su istraživači otkrili
Istraživači sa Kyoto University i RIKEN koristili su CRISPR-skeniranje kako bi identifikovali faktore koji utiču na sudbinu mRNA zavisno od izbora kodona. Njihova pretraga ukazala je na specifičan RNA-vezujući protein — DHX29. Dalji eksperimenti su pokazali da u odsustvu DHX29 dolazi do nagomilavanja mRNA sa neoptimalnim kodonima, što sugeriše da DHX29 pomaže u detektovanju i kontroli ovih molekula.
"Ovi nalazi otkrivaju direktnu molekularnu vezu između izbora sinonimnog kodona i kontrole ekspresije gena u ljudskim ćelijama," rekao je Masanori Yoshinaga, koautor studije.
Da bi razumeli kako DHX29 deluje, tim je primenio cryo-EM (krio-elektronsku mikroskopiju). Ova tehnika omogućava snimanje interakcija između proteina i ribozoma u bliskom prirodnom stanju. Cryo-EM i proteomske analize su pokazale da DHX29 cilja 80S ribozome koji dekodiraju neoptimalne kodone i regrutuje proteinski kompleks GIGYF2•4EHP. Taj kompleks deluje tako da potiskuje prevodjenje i podstiče razgradnju problematične mRNA.
"Otkrivanje molekularnog faktora koji omogućava ljudskim ćelijama da čitaju i reaguju na ovaj skriveni kod bilo je posebno nagrađujuće," izjavio je Osamu Takeuchi, glavni autor studije.
Zašto je to važno
Ovo otkriće objašnjava kako izbor kodona utiče na ekspresiju gena na molekularnom nivou. Budući da su procesi translacije i stabilnosti mRNA ključni za diferencijaciju ćelija i mogu biti poremećeni u karcinogenezi, razumevanje uloge DHX29 i regrutovanog kompleksa može imati posledice za istraživanja razvoja tkiva i raka. Ipak, treba napomenuti da su potencijalne kliničke implikacije predmet daljih istraživanja.
Zaključak: DHX29 predstavlja molekularni čitač "skrivenog" sloja informacija u genetskom kodu — prepoznaje mRNA sa neoptimalnim kodonima, povezuje se sa ribozomima i dovodi GIGYF2•4EHP da blokira prevod i olakša razgradnju tih molekula. Otkriće otvara nove puteve za razumevanje regulacije ekspresije gena i njenih uloga u zdravlju i bolesti.
Pomozite nam da budemo bolji.
