Studija u Science Advances otkriva da virusni element MERVL u genomu miša aktivira gene koji daju totipotenciju ranim embrionskim ćelijama, ali sam MERVL nije dovoljno da uspostavi potpuni embrionalni identitet. Transkripcioni faktor Dux je potreban za aktivaciju ključnih razvojnih gena i oblikovanje prirodnih ranih ćelija. Produžena aktivacija Dux-a izaziva toksičnost preko uključivanja gena NOXA, što ima implikacije za ljudsku bolest FSHD i potencijalne terapije koje ciljaju NOXA.
DNK drevnih virusa (MERVL) ključno za rani razvoj miševa, dok Dux i NOXA objašnjavaju kasnu toksičnost
DNA left over from ancient viral infections is key for embryonic development, a study suggests. | Credit: fotograzia via Getty Images
Studija objavljena u decembru u časopisu Science Advances otkriva da je deo DNK u genomu miša, nastao od drevnih virusnih infekcija (nazvan MERVL), ključan za uključivanje gena koji daju ranim embrionskim ćelijama potencijal da postanu različite vrste ćelija. Ipak, za potpun embrionalni identitet neophodan je i transkripcioni faktor Dux.
Kako su istraživači radili
Tim iz Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology u Engleskoj koristio je CRISPR aktivaciju (CRISPRa) — pristup koji pojačava aktivnost određenih gena bez promene njihove DNK sekvence — kako bi odvojio efekte MERVL-a i Dux-a u miševim embrionskim matičnim ćelijama. Na taj način su posebno uključivali ili MERVL ili Dux i upoređivali posledice.
Ključni nalazi
Kada su aktivirali samo MERVL, ćelije su pokazale znakove totipotencije (sposobnost da postanu gotovo bilo koja ćelijska vrsta). Međutim, takve ćelije su bile nepotpune — nedostajali su im određeni obrasci ekspresije koje imaju prirodni rani embrioni. Uključivanje samo Dux proizvelo je ćelije koje su izgledale i ponašale se mnogo sličnije prirodnim ćelijama ranog embriona, što ukazuje da Dux aktivira ključne gene neophodne za početni razvoj nezavisno od MERVL-a.
Istraživanje tako razdvaja ulogu drevnog virusnog elementa (MERVL) u početnom uključivanju razvojnih programa i ulogu Dux-a u oblikovanju punog embrionalnog identiteta.
Toksičnost Dux-a i uloge gena NOXA
Autori su takođe ispitali zašto produžena aktivacija Dux-a može biti štetna kasnije u životu. Pokazali su da Dux uključuje gen NOXA, poznat po tome što posreduje programiranu ćelijsku smrt. Kada su uklonili NOXA iz ćelija, štetni efekti Dux-a znatno su se smanjili, što ukazuje da je NOXA glavni mediator toksičnosti.
Ovaj rezultat je posebno važan za ljudsku bolest facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD), u kojoj se često zapaža povišena ekspresija NOXA i nepravilna aktivacija ljudskog homologa Dux-a, DUX4. Istraživači predlažu da ciljanje NOXA može predstavljati potencijalnu strategiju za smanjenje smrti mišićnih ćelija u FSHD-u, mada su potrebna dodatna ispitivanja.
"Facioscapulohumeral muscular dystrophy je kompleksna bolest," rekao je Michelle Percharde, šef grupe za hromatin i razvoj u MRC Laboratory of Molecular Biology. "Razumevanje šta pokreće aktivaciju DUX4 samo u mišićnim ćelijama, i kako se to upoređuje sa aktivacijom u ranom razvoju, ključna su pitanja za budućnost."
Ograničenja i sledeći koraci
Autori i nezavisni stručnjaci, poput Sherif Khodeera (KU Leuven), ističu da MERVL nije prisutan u ljudskom genomu, pa se direktni prenos nalaza sa miša na čoveka ne može napraviti bez dodatnih istraživanja. Međutim, ljudski genom sadrži druge ostatke drevnih virusa koji bi mogli imati analogne uloge. Potrebno je identifikovati koje ljudske sekvence to čine i da li rani ljudski embrioni koriste slične mehanizme.
Ukratko, rad pruža važan uvid u to kako delovi drevnih virusa mogu biti integrisani u regulaciju ranog razvoja i kako nezavisni putevi (Dux → NOXA) doprinose kasnijoj toksičnosti — što otvara put za dalje biomedicinske i fundamentalne studije.
Studija: Science Advances, decembar. Izvor komentara: Live Science; istraživačka ustanova: MRC Laboratory of Molecular Biology.
Pomozite nam da budemo bolji.
