Naučnici Izgradili Mrežu Drevnih Proteina i Povezali Stotine Gena Sa Bolestima

Kada dete oboli od zatajenja bubrega ili retkog poremećaja kostiju, uzrok može izgledati kao jednostavan kvar jednog gena. Nova studija tima sa University of Texas at Austin pokazuje da mnogi takvi geni vode svoje poreklo skoro dve milijarde godina unazad — do zajedničkog jednoćelijskog pretka svih eukariota, poznatog kao LECA.

Graphical abstract. All eukaryotes share a single-celled ancestor from ∼1.5 to 1.8 billion years ago, the so-called last eukaryotic common ancestor (LECA). (CREDIT: Cell Genomics)

Šta su naučnici uradili?

Tim je rekonstruisao najdetaljniju mapu proteinskih interakcija LECA-e koristeći genetske podatke iz 156 organizama, eksperimente na ćelijama 31 vrste i oko 26.000 eksperimenata masene spektrometrije (uključujući >25.000 biohemijskih merenja). Pomoću superkompjutera sastavili su drevni interaktom od 109.466 parova interakcija među 3.193 ortologne grupe.

Inferred subcellular organization in LECA, the last eukaryotic common ancestor, based on its estimated gene content. (CREDIT: Cell Genomics)

Genetske posledice

Analize su sugerisale da je LECA posedovao između ~6.000 i 10.000 ancestralnih genetskih familija. Više od polovine ljudskih gena — 13.571 — mapirano je na 4.777 jedinstvenih LECA ortolognih grupa, što pokazuje koliko su osnovne ćelijske mašinerije evolutivno konzervirane.

Heatmap of the filtered elution matrix for 5,989 strongly observed LECA OGs across 10,481 CFMS mass spectrometry fractions (left) and an expanded view of elution vectors for the COPI, 20S proteasome, and eukaryotic initiation factor 3 complexes for a subset of species (right). (CREDIT: Cell Genomics)

Kako ovo pomaže u otkrivanju gena povezanih sa bolestima?

Istraživači su primenili princip "krivice po udruženju": proteini koji su povezani u mreži često su i funkcionalno povezani sa istim bolestima. Preklopivši LECA interaktom sa bazom Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), tim je za 109 bolesti predvideo dodatne kandidat-gene, od čega su oko 35 Mendelovih poremećaja dobili nove, jake kandidate.

Visualizing hierarchical clustering of protein complexes for a subset of the conserved eukaryotic interactome. (CREDIT: Cell Genomics)

Primeri potvrde u modelima i pacijentima

• EFHC2 — kod muškog deteta sa mikrocefalijom i policističnom bolešću bubrega utvrđena je varijanta u EFHC2; protein normalno lokalizuje u cilijama, dok bolestan oblik to ne čini, što upućuje na ciliopatiju.
• ATP6V1A — podjedinica V-ATPaze identifikovana kao kandidat za osteopetrozu; heterozigotni CRISPR-Cas9 miševi su pokazali povećan sadržaj mineralne gustine kostiju.
• GLG1 — Golgi protein koji ranije nije bio povezan sa ciliјama; u žabljim multicilijarnim ćelijama njegovo snižavanje dovelo je do gubitka cilija i nakupljanja transportnih proteina unutar aksonema.

Zašto je ovo važno?

Ovaj pristup pomaže u tumačenju retkih varijanti u genetskim bazama i ubrzava prelazak od otkrivanja gena ka razumevanju mehanizma bolesti. Pošto su interakcije rekonstruisane iz konzervisanih odnosa među eukariotima, mapa je korisna i za rad u modelima životinja, poljoprivredi i širem biološkom istraživanju.

„Postoji ogroman spektar bolesti koje možemo prilično dobro predvideti koristeći drevne proteinske komplekse,“ rekla je Rachael Cox, koja je vodila analizu podataka.

Detalji i kompletni rezultati dostupni su u časopisu Cell Genomics.