Ključni nalaz: Prvih 100 baza posle TSS mutira oko 35% češće, prema analizi ~225.000 genoma i 11 porodičnih studija. Mozaik mutacije nastaju rano nakon začeća i mogu proći neprimećene dok se ne naslede. Otkriće menja procenu pozadinskih stopa mutacija i pomaže pri razumevanju kako selekcija uklanja štetne promene.
Tajna slabost u DNK: Prvih 100 baza posle TSS mutira 35% češće
A Weak Spot In Human DNA Is Mutating—And FastCHRISTOPH BURGSTEDT/SCIENCE PHOTO LIBRARY - Getty Images
Novo istraživanje objavljeno u časopisu Nature Communications otkriva da su prvih 100 baza posle transkripcionog početka (TSS) znatno podložnije mutacijama. Analiza podataka iz oko 225.000 genomskih uzoraka, uz podatke iz jedanaest porodičnih studija o mozaik mutacijama, pokazala je povećanje rizika od mutacije od približno 35% u tim regionima u poređenju sa slučajnim očekivanjima.
Kako su otkrili «slabost»
Istraživači iz Center for Genomic Regulation (Barselona) i Harvard Medical School (Boston) koristili su podatke iz Genome Aggregation Database i U.K. Biobank da bi identifikovali više od 225.000 transkripcijskih početaka i uporedili ih sa porodičnim nizovima podataka koji beleže mozaik mutacije. U osetljivim TSS regionima detektovane su mutacije u startnim delovima gena koji utiču na rizik od raka, funkciju mozga i normalan razvoj ekstremiteta.
Šta su mozaik mutacije i kako nastaju
Mozaik mutacije su post-zygotne promene koje nastaju nakon oplodnje tokom ranih deoba zigote. One stvaraju različite linije ćelija unutar istog organizma — slične su himerizmu po posledici, ali se razlikuju po poreklu: mozaicizam potiče iz jedne oplođene ćelije, dok himerizam obično nastaje spajanjem dve oplođene jajne ćelije. Za razliku od himera, mozaik mutacije često nisu ravnomerno raspoređene po telu, pa mogu ostati neprimećene ako ne izazovu očigledne simptome.
„Ovi nivoi sekvenci su izuzetno skloni mutacijama i spadaju među najfunkcionalno važnija mesta u čitavom ljudskom genomu, zajedno sa sekvencama koje kodiraju proteine“, rekao je Donate Weghorn, glavni autor studije iz Centra za genomsku regulaciju. „Otkrivanje novog izvora mutacija, naročito onih koje pogađaju germinativne ćelije, nije često.“
Zašto je ovo važno za genetiku i kliničku praksu
Otkriveni porast mutacija u blizini TSS ima direktne implikacije za modele koji procenjuju pozadinske stope mutacija. Ako model podcenjuje prirodnu sklonost TSS regiona ka mutacijama, interpretacija viška ili manjka mutacija može biti pogrešna i dovesti do propuštanja važnih gena pogođenih selekcijom.
Autori su zabeležili da su ređe (verovatno novije) varijante posebno bogate promenama u ovim regionima, dok se signal slabi kod češćih varijanti — što ukazuje da prirodna selekcija kroz generacije uklanja štetne promene iz populacije.
Zaključak
Rane deobe zigote predstavljaju period visokog rizika za greške u kopiranju DNK. Otkrivanje „slabog mesta“ u prvih 100 baza posle TSS daje naučnicima novu tačku oslonca za proučavanje mozaicizma, poboljšanje modela očekivanih stopa mutacija i bolje razumevanje kako evoluciona selekcija utiče na nasleđene promene.
Pomozite nam da budemo bolji.
