Nova analiza podataka iz biobanki All of Us (~318.000 učesnika) i UK Biobank (~500.000 učesnika, ~100.000 retinalnih snimaka) pokazuje da varijante ranije smatrane gotovo sigurno uzročnim za nasledno slepilo dovode do gubitka vida kod samo 9,4%–28,1% nosilaca u zdravstvenim podacima i 16,1%–27,9% na retinalnim snimcima. Istraživanje ističe precenjivanje penetracije zbog ascertainment baisa i sugeriše da mnoge Mendelove bolesti imaju složeniju genetsku osnovu, što otvara mogućnosti za pronalazak zaštitnih varijanti i novih terapija.
Geni za nasledno slepilo nisu sudbina — manje od 30% nosilaca zaista izgubi vid
A new study may transform scientists' understanding of inherited blindness, as well as other genetic conditions. | Credit: artacet/Getty Images
Nove studije pokazuju da genetske varijante koje su se decenijama smatrale gotovo sigurno uzročnim za nasledno slepilo zaista dovode do gubitka vida kod znatno manjeg broja nosilaca — manje od 30% u analiziranim populacijama.
Šta su istraživači uradili? Tim sa Harvard Medical School predvođen dr Ericom Pierceom i dr Elizabeth Rossin pretražio je podatke iz dve velike biobanke — All of Us (NIH; ~318.000 osoba sa genetskim i elektronskim zdravstvenim podacima) i UK Biobank (~500.000 učesnika, uključujući ~100.000 retinalnih snimaka). Fokusirali su se na 167 genetskih varijanata koje su dosad smatrane najjačim kandidatima za izazivanje naslednih poremećaja mrežnjače (Inherited Retinal Disorders, IRD).
Glavni rezultati: U All of Us bazi, u zavisnosti od korišćenih dijagnostičkih kodova, samo 9,4%–28,1% nosilaca tih varijanata imalo je medicinski zapis o poremećaju mrežnjače ili problemima sa vidom. U UK Biobank, gde su istraživači dodatno pregledali retinalne snimke, samo 16,1%–27,9% nosilaca pokazivalo je znake moguće retinalne bolesti.
"Mutacija za koju smo mislili da izaziva bolest 100% puta ne postoji izolovano," rekao je dr Pierce, ističući da su u genomu istovremeno prisutne "stotine hiljada" drugih varijanti koje mogu umanjiti ili promeniti efekat jedne mutacije.
Zašto je ovo važno? Tradicionalne genetske studije koje analiziraju isključivo obolele pacijente i njihove porodice trpe od ascertainment baisa — pristrasnosti izbora uzoraka — i zato mogu precenjivati koliko je neka varijanta penetrantna (tj. koliko nosilaca razvije bolest). Analize velikih, populacionih biobanki omogućavaju realniju procenu rizika i otkrivaju da su mnoge navodno "Mendelove" bolesti genetski kompleksnije nego što se mislilo.
Implikacije: Rezultati otvaraju mogućnost da u ljudskim genomima postoje zaštitne varijante koje smanjuju rizik od razvoja IRD čak i kada je prisutna visoko rizična mutacija. Takvi nalazi mogu usmeriti buduća istraživanja u pravcu terapija zasnovanih na otkrivanju i oponašanju tih zaštitnih mehanizama.
Dodatni kontekst: Slični obrasci kompleksnosti primećeni su i u drugim stanjima — 2023. studija o insuficijenciji jajnika pronašla je da je 99,9% navodno "bolećivih" varijanata prisutno i kod zdravih žena, dok istraživanja nasleđenog dijabetesa pokazuju složeniju genetsku osnovu nego ranije.
Rad autora iz Harvarda objavljen je 8. januara u časopisu American Journal of Human Genetics. Istraživači ističu potrebu za većim, raznovrsnijim genomskim bazama podataka i boljim laboratorijskim modelima kako bi se razotkrili mali, ali kumulativni efekti mnogih varijanata.
Zaključak: Većina navodno "potpuno probojnih" genetskih promena verovatno ne deluje u potpunoj izolaciji; razumevanje interakcija među varijantama i uticaja okoline ključno je za tačnije procene rizika i razvijanje novih terapijskih pristupa.
Pomozite nam da budemo bolji.
