Tim King's College London i UK Dementia Research Institute identifikovao je proces karyoptosis, u kojem se nuklearni omotač neurona (LaminB1) destabilizuje pod proteotoksičnim stresom, što dovodi do atrofije i smrti ćelije pre nego što nastane masovno oštećenje DNK. Ključni regulator je p38 MAP kinaza koja fosforiliše LaminB1 na Ser391; blokada p38 ublažava promene u modelima. Post-mortem analiza pokazuje veću učestalost ovih promena u demencijama (35–37%) nego u kontrolama (17%).
Otkriven Novi Mehanizam Smrti Neurona u Alchajmerovoj Bolesti: Karyoptosis i uloga p38 MAP Kinaze
Markers of karyoptosis, a newly defined form of cell death, have turned up in Alzheimer’s and frontotemporal dementia brains. (CREDIT: Shutterstock)
Tim sa King's College London i UK Dementia Research Institute otkrio je i detaljno opisao proces koji povezuje gomilanje toksičnih proteina sa propadanjem jedra neurona — proces nazvan karyoptosis. Rad objavljen u Nature Communications pokazuje da ovaj mehanizam može biti važan za razumevanje gubitka neurona u Alchajmerovoj bolesti i frontotemporalnoj lobarnoj degeneraciji.
Impairment of autophagic clearance triggers loss of nuclear degeneration and expulsion and cell death. (CREDIT: Nature Communications)
Šta su istraživači pronašli?
Istraživači su utvrdili dosledan niz događaja u modelima ćelija i životinja: hronično narušavanje autofagija-lizosom sistema dovodi do promena u proteinu LaminB1, koji održava strukturu jedra. LaminB1 se pomera iz nuklearnog omotača, formira tačkaste strukture u citoplazmi, kontura jedra postaje izobličena, a ćelija atrofiše. Oštećenje DNK pojavljuje se kasnije, što ukazuje da raspad jedra prethodi i nije samo posledica DNK oštećenja.
Images of γH2AX, DAPI and MAP2 immunofluorescence in rat primary cortical neurons treated with either control siRNA or Syntaxin17 siRNA for 72 h. (CREDIT: Nature Communications)
Zašto ovo nije obična apoptoza?
Stresovane ćelije nisu pokazivale tipične znakove apoptoze (npr. aktivaciju kaspaze-3 ili PARP-1 klivanje), niti su se uklapale u poznate nekrotičke puteve kao što su nekroptoza, ferroptoza ili parthanatos. Umesto toga, podaci ukazuju na jedinstven, ne-apoptotički i ne-nekrotički put smrti u kojem centralnu ulogu ima kolaps nuklearnog omotača.
Mutations impairing LaminB1 phosphorylation by p38 MAPK increases protein stability and rescue karyoptosis phenotypes. (CREDIT: Nature Communications)
Molekularni mehanizmi i potencijalni terapeutaski cilj
Ključni regulator u opisanom procesu je p38 MAP kinaza, koja fosforiliše LaminB1 na reziduu Ser391. Povećanje fosforilacije specifičnog 50 kDa fragmenta LaminB1 koreliralo je sa znakovima karyoptosis, dok je farmakološka ili genetska inhibicija p38 umanjivala promene u obliku jedra i druge markere karyoptosis, i to bez uklanjanja samog proteina p62 (marker poremećene razgradnje proteina). Genetske mutacije LaminB1 koje sprečavaju fosforilaciju donele su zaštitu u ćelijskim i Drosophila modelima, a smanjenje p38 aktivnosti produžilo je životni vek i smanjilo nuklearna oštećenja u modelima sa C9ORF72 toksičnim repeat-proteinima.
Suppressing LaminB1 phosphorylation by p38 MAPK rescues karyoptosis triggered by C9ORF72 DPRs in in vitro and in vivo ALS/FTD models. (CREDIT: Nature Communications)
Dokazi iz ljudskog mozga
Analiza post-mortem uzoraka frontalnog korteksa osoba sa Alchajmerovom bolešću i frontotemporalnom lobarnom degeneracijom pokazala je klase neurona sa ranijim i kasnijim znacima karyoptosis. U skupu od 763 ćelije iz 20 slučajeva, kombinovana učestalost ranih i kasnih faza iznosila je 35–37% u obolelim osobama, naspram 17% u kontrolama. Autori procenjuju da karyoptosis može objasniti dodatnih 18–20% neuronske degeneracije u proučavanim demencijama.
Ograničenja i otvorena pitanja
Veći deo mehanističkih podataka potiče iz ćelijskih i animalnih modela; puna hronologija molekularnih događaja u ljudskom mozgu još nije rekonstruisana. Uloga velikih ekstracelularnih vezikula — da li predstavljaju pokušaj ćelije da izbaci štetni materijal ili su aktivni sastavni deo procesa smrti — ostaje nejasna. Takođe je važno napomenuti da je nekoliko karakteristika karyoptosis prisutno i u kontrolnim uzorcima, što sugeriše moguću ulogu u normalnom starenju.
Šta ovo znači za budućnost tretmana?
Otkrivanje p38–LaminB1 osi daje konkretniji cilj nego opšti problem nakupljanja toksičnih proteina. Ako je moguće bezbedno inhibirati p38 ili sprečiti fosforilaciju LaminB1 u ranoj fazi procesa, to bi moglo usporiti gubitak neurona i produžiti vreme u kojem specifične terapije koje ciljaju uzrok bolesti mogu biti efikasne. Ipak, potrebna su dalja istraživanja pre kliničke ili kliničke primene.
"Ciljanjem interakcije između p38 MAP kinaze i LaminB1 možda bismo mogli usporiti proces ćelijske smrti i dobiti vreme za preciznije terapije" — dr Manolis Fanto, King's College London.
Rad je objavljen online u Nature Communications. Rezultati su značajan korak u razumevanju kako proteotoksični stres vodi do smrti neurona, ali ne predstavljaju još lek — već cilj za buduće terapijske strategije.
Pomozite nam da budemo bolji.
