Tim sa UC San Diega otkrio je da varijante NOD2 i gubitak partnera girdin remete prelazak makrofaga između proupalnog i reparativnog režima, što dovodi do upale u IBD. Koristeći mašinsko učenje, identifikovali su potpis od 53 gena koji definiše stanje makrofaga. Eksperimenti na ćelijama i miševima potvrdili su da nedostatak girdina izaziva crevnu upalu i povećava rizik od sepse.
Otkriven ključni genetski mehanizam u Kronovoj bolesti: uloga gena NOD2 i proteina girdin
Otkriven ključni genetski mehanizam koji doprinosi Kronovoj bolesti
Istraživači sa Univerziteta Kalifornija u San Dijegu identifikovali su kako varijante gena NOD2 i interakcija sa proteinom girdin remete ravnotežu makrofaga u crevu, što može dovesti do pojačane upale karakteristične za inflamatorne bolesti creva (IBD), uključujući Kronovu bolest.
Kako su došli do otkrića
Tim je upotrebio tehnike mašinskog učenja da analizira obrasce genske ekspresije u imunim ćelijama iz ljudskih uzoraka i ćelija uzgojenih u laboratoriji. Na osnovu tih podataka definisali su genetski potpis od 53 gena koji predviđaju stanje makrofaga i njihove funkcionalne režime — proupalni (napadački) i reparativni (popravni).
Uloga NOD2 i girdina
Autori rada navode da girdin i NOD2 deluju u paru kako bi makrofazi ostali osetljivi na pretnje, ali ne preterano reaktivni. Kada su mutacije u NOD2 prisutne ili kada nedostaje girdin, makrofazi u reparativnom režimu slabije uklanjaju pretnje, dok makrofazi u proupalnom režimu postaju prekomerno aktivni i doprinose oštećenju tkiva.
“Crevo je bojno polje, a makrofagi su mirotvorci,” kaže Gajanan Katkar iz UC San Diega. “Po prvi put nam je veštačka inteligencija omogućila da jasno definišemo i pratimo igrače na dve suprotstavljene strane.”
Potvrda kod modela i implikacije
Eksperimenti na miševima potvrdili su da životinje bez girdina razvijaju izraženu crevnu upalu i su sklonije sepsi — stanju usled prekomernog imunog odgovora. Ovi rezultati ukazuju da kvar u NOD2–girdin osi može biti važan deo patogeneze Kronove bolesti, iako bolest verovatno nastaje usled kombinacije genetskih, imunoloških i okolinskih faktora.
Iako je potrebno više studija pre nego što se pristupi razvoju lekova, identifikacija proteina girdin i genetskog potpisa od 53 gena otvara mogućnosti za ciljane terapije koje bi obnavljale ravnotežu makrofaga u crevima.
Rad je objavljen u časopisu Journal of Clinical Investigation.
Pomozite nam da budemo bolji.
